arrow-right cart chevron-down chevron-left chevron-right chevron-up close menu minus play plus search share user email pinterest facebook instagram snapchat tumblr twitter vimeo youtube subscribe dogecoin dwolla forbrugsforeningen litecoin amazon_payments american_express bitcoin cirrus discover fancy interac jcb master paypal stripe visa diners_club dankort maestro trash

НЕКСАВАР Инструкция


СОРАФЕНИБ (ЗОРАЕЕМВиМ) САЗ №: 284461-73-0 С21Н16С1Е3МО3

МеЗН: 4-(4-(3-(4-хлоро-3- трифлуорометилфенил)уреидо)фенокси)пиридин-2- карбоксиловой кислоты метиамид-4-метилбензенсульфонат. N^М: 2-пиридинкарбоксамид,4-(4-((((4-хлоро-3- трифлуорометил)фенил)амино)карбонил)амино)фенокси)-^ метил-.

Мт = 637 Да. Твердое вещество от бело-желтоватого до коричневатого цвета. Практически нерастворим в водной среде, слаборастворим в этаноле и растворим в полиэтиленгликоле 400. Форма выпуска: таблетки п/о.


ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

сорафениб является ингибитором ряда ферментов из группы киназ, снижающим пролиферацию опухолевых клеток т V^^^о. Сорафениб ингибирует многочисленные внутриклеточные киназы (с-СРАЕ, ВРАЕ и мутированную ВРАЕ) и киназы клеточной поверхности (К1Т, ЕЬТ-3, РЕТ, VЕ^ЕР-1, VЕ^ЕР-2 , VЕ^ЕР-3 и Р^^ЕР-в). Некоторые из этих киназ участвуют в передаче сигнала опухолевым клеткам, в ангиогенезе и апоптозе. Сорафениб подавляет рост опухоли человеческой гепатоцеллюлярной карциномы и почечно-клеточного рака и ряда других человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей с удаленным тимусом. После перорального приема сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Т/ сорафениба составляет около 25-48 ч. Многократное применение сорафениба в течение 7 сут по сравнению с однократным приемом приводит к увеличению его накопления в 2,5-7 раз.

Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в пределах 7 сут его применения, при этом отношение Стах к самой низкой концентрации составляет <2. После перорального приема Стах сорафениба в плазме крови достигается через 3 ч. При применении сорафениба с пищей, содержащей умеренное количество жиров, биодоступность близка к таковой при приеме натощак. Применение сорафениба вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, снижает его биодоступность на 29% по сравнению с приемом натощак. Средняя Стах и АиС увеличиваются менее пропорционально при дозах >400 мг, применяемые перорально 2 раза в сутки. Связывание с белками плазмы крови т V^^^о составляет 99,5%. Сорафениб преимущественно подлежит окислительному метаболизму в печени с участием СУР 3А4 и глюкуронизации с участием иОТ1А9.

Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в ЖКТ за счет глюкуронидазной бактериальной активности, что в дальнейшем способствует реабсорбции образованного неконъюгированного препарата. Одновременное назначение с сорафенибом неомицина снижает активность этого процесса, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба на 54%.

После перорального применения р-ра сорафениба в дозе 100 мг 96% дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77% дозы экскретировалось с калом, а 19% — с мочой в виде глюкуронированных метаболитов. Немодифицированный сорафениб, составлявший 51% дозы, выявлен в кале, а не в моче. Нет необходимости в коррекции дозы сорафениба в зависимости от возраста или пола.

Данных о фармакокинетике препарата у больных детей нет. У больных гепатоцеллюлярной карциномой с легким (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени показатели экспозиции находились в тех же пределах, что и у больных с нормальной функцией печени. Фармакокинетика сорафениба у пациентов с легким (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренным (класс В по классификации Чайлд- Пью) нарушением функции печени без гепатоцеллюлярной карциномы была схожа с фармакокинетикой у здоровых добровольцев. Фармакокинетику сорафениба у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучали.

Не отмечали устойчивого воздействия экспозиции сорафениба на функцию почек. При легких, средних или тяжелых нарушениях функции почек, не требующих диализа, в коррекции дозы сорафениба нет необходимости.


ПОКАЗАНИЯ:

распространенный почечно-клеточный рак. Сорафениб назначается для лечения пациентов с прогрессирующей формой почечно-клеточного рака, для которых предшествующая терапия интерфероном альфа или интерлейкином-2 оказалась неэффективной. Гепатоцеллюлярная карцинома. Сорафениб является препаратом выбора для лечения гепатоцеллюлярной карциномы.


ПРИМЕНЕНИЕ:

лечение сорафенибом необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с применением противоопухолевых препаратов.

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 400 мг 2 раза в сутки. Препарат принимать в промежутках между приемами пищи или вместе с нежирной пищей.

Курс лечения должен продолжаться так долго, как это допустимо клинически. Лечение следует прекратить в случае развития тяжелых токсических реакций.

Развитие возможных нежелательных побочных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. В случае необходимости дозу сорафениба можно снизить до 400 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): коррекция дозы препарата не требуется.

Также не следует корректировать дозу в зависимости от пола и массы тела пациента.

Больные с печеночной недостаточностью. У больных с нарушением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы сорафениба не требуется. Применение сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучали.

Больные с почечной недостаточностью. При легких, средних или тяжелых нарушениях функции почек, не требующих диализа, коррекция дозы сорафениба не требуется.

Данных о применении сорафениба у больных, находящихся на диализе, нет.

Рекомендуется проводить мониторинг водно-электролитного баланса у пациентов, относящихся к группе риска развития почечной дисфункции.


ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к сорафенибу. Противопоказан при одновременном назначении с карбоплатином и паклитакселом больным с плоскоклеточным раком легкого.


ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

указанные ниже нежелательные явления распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). Побочные реакции по органам и системам указанные в порядке убывания их степени тяжести.

Инфекции и инвазии: нечасто - фолликулит, инфекционные осложнения.

Со стороны системы крови: очень часто - лимфопения; часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна - ангионевротический отек, анафилактическая реакция.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипо-, гипертиреоидизм.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто - гипофосфатемия; часто - анорексия, гипокальциемия; нечасто - гипонатриемия, дегидратация.

Со стороны психики: часто - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая сенсорная нейропатия; нечасто - обратимая задняя лейкоэнцефалопатия*. Со стороны органа слуха: часто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровоизлияния (включая гастроинтестинальные кровотечения*, кровотечения из дыхательного тракта* и церебральные кровоизлияния*), АГ; часто - застойная сердечная недостаточность*, ишемия и/или инфаркт миокарда*; нечасто - гипертонический криз; редко - удлинение интервала ^-Т.

Со стороны дыхательной системы: часто - охриплость; нечасто - ринорея, пневмония, пневмонит после облучения, респираторный дистресс, интерстициальная пневмония.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - запор, стоматит (включая сухость во рту и глоссодинию), диспепсия, дисфагия; нечасто - ГЭРБ, панкреатит, гастрит, перфорации ЖКТ.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - повышение уровня билирубина и желтуха, холецистит, холангит; частота неизвестна - медикаментозный гепатит**.

Со стороны кожи и придатков: очень часто - сыпь, алопеция, ладонно-подошвенный синдром**, эритема, зуд; часто - сухость кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи; нечасто

  • экзема, мультиформная эритема, кератоакантомы/ плоскоклеточный рак кожи; частота неизвестна - лучевой дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны костоно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочеполовой системы: часто - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - эректильная дисфункция; нечасто - гинекомастия.

Общие нарушения: очень часто - утомляемость, боль в ротовой, брюшной полости, костях, области опухоли и головная боль; часто

  • астения, лихорадка, гриппоподобные заболевания.

Лабораторные показатели: очень часто - повышение уровня липазы и амилазы; часто - уменьшение массы тела, транзиторное повышение уровня трансаминаз; нечасто - транзиторное повышение уровня ЩФ, отклонения от нормы МНО, уровня протромбина.

*Побочные реакции, которые могут представлять угрозу для жизни или привести к летальному исходу. Такие явления или нечастые, или редкие.

**Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии по Ме^НА.


ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Кожные реакции. Наиболее частыми побочными реакциями при применении сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенный синдром) и сыпь. Для лечения кожных токсических реакций можно применять местную симптоматическую терапию. В случае необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или персистирующих случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

Артериальная гипертензия. У больных, получавших лечение сорафенибом, зарегистрировано повышение частоты АГ, которая обычно была легкой или умеренной тяжести, отмечалась в начале курса лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами.

Кровотечения. Сорафениб может привести к повышению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Варфарин. При сочетанном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов сообщалось о редких эпизодах кровоточивости или повышении международного нормализованного отношения (МНО).

Осложнения при заживлении ран. При проведении хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности.

Ишемия и/или инфаркт миокарда. При возникновении ишемии и/ или инфаркта миокарда следует временно или окончательно прекратить терапию сорафенибом.

Удлинение интервала ^-Т. Сорафениб может вызывать удлинение интервала ^-Т/^-Тс, что может быть причиной повышенного риска желудочковых аритмий.

Перфорации ЖКТ. При появлении перфораций терапию сорафенибом следует прекратить.

Печеночная недостаточность. Применение сорафениба у больных с печеночной недостаточностью класса С (тяжелой степени) по классификации Чайлд-Пью не изучали.

Поскольку сорафениб выводится из организма главным образом через печень, у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени экспозиция сорафениба может увеличиваться.

Не проводили надлежащих и хорошо контролируемых исследований с участием женщин, получавших сорафениб. Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности, в том числе развитие врожденных пороков. Как было продемонстрировано в исследованиях на крысах, сорафениб и его метаболиты проходят через плацентарный барьер, и, как предполагается, сорафениб подавляет ангиогенез у плода.

Следует принимать меры для предотвращения беременности во время терапии сорафенибом. Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода, который включает тяжелые врожденные пороки (тератогенность), угнетение развития и гибель плода (эмбриотоксичность). Сорафениб не рекомендуется применять в период беременности. Вопрос о назначении сорафениба беременным может рассматриваться только при условии, когда потенциальная польза от лечения превышает риск для плода.

При терапии сорафенибом и как минимум в течение 2 нед после ее завершения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, экскретируется ли сорафениб в грудное молоко. В ходе исследований на животных сорафениб и/или его метаболиты экскретировались в молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, а влияние сорафениба на новорожденных не изучали, женщинам необходимо прекратить кормление грудью в течение терапии сорафенибом.

Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлены.

Не проводили исследования влияния сорафениба на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. О случаях воздействия сорафениба на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами не сообщалось.


ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

путь йот 1А1. Рекомендуется с осторожностью назначать сорафениб с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием иОТ1А1 (например с иринотеканом).

Доцетаксел. Сочетанное применение доцетаксела (75 или 100 мг/ м2 1 раз в сутки в течение 21 дня) с сорафенибом (200 или 400 мг 2 раза в сутки в течение 19 дней с 21-дневного курса лечения, начало приема — 2-й день курса), который применялся с 3­дневным перерывом в применении во время приема доцетаксела, обусловило повышение АиС доцетаксела на 36-80% и Стах на 16-32%. Рекомендуется с осторожностью назначать сорафениб вместе с доцетакселом.

Индукторы СУР 3А4. Непрерывное одновременное применение сорафениба и рифампицина обусловило снижение АиС сорафениба в среднем на 37%. Другие препараты, индуцирующие активность СУР 3А4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и таким образом снижать его концентрацию в плазме крови.

Ингибиторы СУР 3А4. Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома СУР 3А4 маловероятны. Субстраты СУР 2С9. Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени/МНО по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение МНО у всех больных, получающих комбинированную терапию варфарином и сорафенибом.

Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома Р450. Сопутствующее назначение мидазолама, декстраметаморфана или омепразола, которые являются субстратами СУР 3А4, СУР 2^6, СУР 2С19, в течение 4 нед лечения сорафенибом не повлияло на экспозицию этих препаратов. Итак, сорафениб не ингибируется и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450.

Комбинация с другими антинеопластическими средствами. Сорафениб не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, циклофосфамида.

Паклитаксел/карбоплатин. Нет необходимости в коррекции доз паклитаксела, карбоплатина и сорафениба при их одновременном назначении при 3-дневном перерыве в применении сорафениба. Капецитабин. Одновременное назначение капецитабина (750­1050 мг/м2 2 раза в сутки с 1-го по 14-й день каждые 21 день) и сорафениба (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки, длительный непрерывный прием) не приводил к значительным изменениям в экспозиции сорафениба, но отмечено 15-50% увеличение экспозиции капецитабина и 0-52% увеличения экспозиции 5-ЕН Клиническое значение такого незначительного/умеренного увеличения экспозиции капецитабина и 5-Еи при их одновременном назначении с сорафенибом сейчас неизвестно. Доксорубицин/иринотекан. Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению АиС доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого §N-38 в дальнейшем метаболизируется с участием иОТ1А1, отмечали увеличение АиС §N-38 на 67120% и увеличение АиС иринотекана на 26-42%. Клиническое значение данных наблюдений окончательно не выяснено.

Неомицин. Одновременное назначение неомицина может влиять на метаболизм сорафениба в кишечнике и печени, что может быть причиной снижения биодоступности сорафениба.

Ингибиторы протонной помпы. Омепразол. Одновременное назначение омепразола не влияет на фармакокинетику сорафениба. Нет необходимости в коррекции дозы сорафениба.


 ПЕРЕДОЗИРОВКА:

лечение симптоматическое. Специфической терапии при передозировке сорафенибом нет. Высшая доза сорафениба, исследуемая клинически, составляет 800 мг 2 раза в сутки. К побочным реакциям, которые отмечали при этой дозе, относились в основном диарея и кожные реакции. В случае подозрения на передозировку применение сорафениба следует приостановить и назначить симптоматическую терапию.

Корзина